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文末答题有惊喜！本文导读复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的最佳治疗方案的制定主要取决于一线治疗方案及治疗后的缓解时间、有无高危细胞遗传学改变及患者的一般状况。多药联合可以获得更深程度的缓解并达到检测不到的微小残留病（uMRD）。虽然研究已经表明uMRD可以很好地预测患者疾病进展，但临床实践中使用较少，uMRD能否指导患者终止治疗仍需要临床试验进行评估。本文主要讨论复发CLL的治疗，了解CLL中uMRD定义及其指导意义。 免疫化疗（CIT）后复发的CLL治疗选择 笔记1：随着新型药物及其显著疗效的显现（如表1），CIT在复发CLL患者治疗中的地位逐渐下降。既往CIT复发首选新药治疗，可考虑伊布替尼的持续治疗或者维奈克拉联合利妥昔单抗(VR方案)固定周期（2年）治疗。对于无高危因素的一线治疗后缓解时间年的患者仍可继续选择CIT，首选BR方案。BTK抑制剂在复发CLL患者中疗效显著：一项纳入91例复发CLL患者的III期随机对照研究结果发现单药伊布替尼组较单药Ofatumumab组在无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均显示优势，伊布替尼组年PFS率59%，且在IGHV突变和无突变的患者中疗效无差异。 一项入组例复发难治CLL患者的前瞻性临床研究（HELIOS研究）结果显示苯达莫司汀、利妥昔单抗方案联合伊布替尼（BRI）比BR方案的PFS显著延长(未达到vs14.个月，P＜0.)，年PFS分别为68.0%和1.9%，但与伊布替尼单药相比，BRI是否能提高疗效仍不明确。 此外，二代BTK抑制剂Acalabrutinib在复发CLL中也显示出良好的疗效。一项入组10例复发CLL患者的III期临床试验（ASCEND研究）结果显示，Acalabrutinib疗效优于BR和Idlalisib联合利妥昔单抗（IdR）方案，1年PFS分别为88%和68%。值得注意的是，对于存在BTK位点突变的患者，不建议使用Acalabrutinib。 Idlalisib是选择性PIKδ抑制剂，可通过调控细胞的代谢、增殖分化等发挥抗肿瘤作用。III期临床研究发现与单药利妥昔单抗相比，IdR方案治疗复发CLL患者PFS（20.个月vs18个月）及OS（40.6个月vs4.6个月）均获得了改善，两组的不良反应发生率无明显差异，且不受dl17P、IGHV有无突变影响，因此美国食品药品监督管理局（FDA）批准IdR方案用于存在合并症并适合利妥昔单抗治疗的复发难治CLL患者。 PIKδ/γ双重抑制剂Duvlisib也被FDA批准用于复发/难治CLL的治疗。DUO试验比较了Duvlisib和Ofatumumab对既往未接受过BTK抑制剂或PIK抑制剂的复发/难治CLL患者的疗效，Duvlisib在ORR(74%vs45%)和PFS(中位：1个月vs10个月)均显著优于Ofatumumab。然而，Idlalisib和Duvlisib的不良反应包括细菌性、机会性感染和自身免疫性肠炎、肺炎、肝炎，在一定程度上限制了Idlalisib和Duvlisib的临床应用。 BCL2抑制剂维奈克拉在复发CLL患者中疗效同样显著。一项采用维奈克拉治疗例携带dl17P的复发/难治CLL患者的II期临床试验中，ORR为79%，CR率为8%。MURANO研究对比了维奈克拉联合利妥昔单抗(VR)和BR对至少经过1种免疫化学治疗的复发CLL患者的疗效，该试验中利妥昔单抗使用6个月，维奈克拉服用2年后停药，VR组PFS、OS获益明显，且存在dl17p的患者2年PFS率为81.5%，而BR组仅27.8%。在维奈克拉治疗24个月后，10例经过VR方案治疗的患者进行了停药的探索，停药后中位随访9.9个月（1.4-22.5个月），只有12%（16/10）的患者出现疾病进展，VR是美国FDA第一个批准的不用终生服药的复发CLL患者的新药方案。 分子抑制剂治疗中或治疗后复发CLL患者的治疗 笔记2：既往使用伊布替尼后复发的患者，其治疗取决于停药原因，如因不能耐受停药，可更换为其他BTK抑制剂；如治疗中疾病进展，可考虑VR方案。既往接受以维奈克拉为主治疗后复发CLL患者研究有限，有研究表明缓解时间大于2年患者仍可考虑使用维奈克拉。伊布替尼治疗后复发的CLL患者往往预后极差。一项利用维奈克拉单药用于经伊布替尼治疗后进展的CLL患者的II期临床试验结果显示，维奈克拉治疗ORR达65%，但CR/CRi的比例仅为9%，中位PFS为24.7个月。目前伊布替尼治疗进展后的挽救方案仅为维奈克拉，CR率较其他维奈克拉试验明显减低，提示伊布替尼耐药是临床亟待解决的问题。此类患者作为高危患者，可考虑异基因造血干细胞移植（allo-SCT）或嵌合性抗原受体T细胞(CAR-T)治疗。表1新型靶向药物在复发CLL患者的临床研究 MRD的检测及临床意义 笔记：诱导治疗中期MRD评估阴性或可缩短CLL患者一线方案治疗疗程，以期减轻治疗不良反应。对诱导治疗后MRD持续阳性的CLL患者，需结合提示预后不良的遗传学改变以及患者年龄、治疗耐受性等多因素来考量治疗方案。 国际CLL工作组(iWCLL)提出CLL疗效评估中除了外周淋巴细胞计数、影像学检查、骨髓形态学检查之外，还应检测MRD，同时iWCLL将MRD定义为MRD阴性。随着CLL患者危险分层的完善和治疗方案的进步，进行MRD监测的意义越来越明确。目前MRD检测方法最常见的是流式细胞学（FCM）和逆转录-聚合酶链反应（qRT-PCR）、高通量测序（HTS）三大类（如表2）。FCM检测的优劣与细胞计数、仪器、解读方式等密切相关，目前部分中心采用6色、8色或10色FCM，不仅可以达到≥的灵敏度，还可以将多种所需抗体同时放进单管中，准确性和可靠性更高。当细胞总数为1.8×时，单管10色FCM的检测灵敏度可达。PCR法比FCM灵敏度更高、更稳定可靠的优势，但它的操作过于繁琐。另有一种基于PCR法的分子学检测方法HTS，其灵敏度可达到-，操作方法相较于PCR更简单，但HTS对操作技术要求较高，费用较贵，目前尚未广泛开展。表2流式细胞学、逆转录-聚合酶链反应及高通量测序的不同在CIT时代，研究数据显示FCR方案uMRD比例最高约为50%。虽然新型药物的疗效优于CIT药物，但MRD反应率差别较大。单药伊布替尼在CLL患者中疗效明显，但其缓解深度有限，只有小部分患者能达到uMRD。维奈克拉治疗CLL的CR率和uMRD率较伊布替尼明显升高，且在高危患者中效果同样显著。当维奈克拉与Obinutuzumab联合使用时，外周血uMRD率能达到8%（如表）。研究已证实接受allo-SCT治疗的患者MRD状态与PFS高度相关，而CAR-T细胞治疗后，uMRD对长期PFS的影响需进一步探究。同时MRD状态对新型药物治疗CLL患者的预后价值仍需要大量临床数据明确。 表新药时代MRD数据汇总 小结 此篇文章编译自ASH继续教育教材，作者简要报道了两个病历，均为老年复发CLL患者，主要讨论了治疗需要考虑的因素及新型药物联合的必要性。新型药物持续治疗后，CR率和uMRD率随着时间的延长增加，然而达到uMRD后能否停药尚不明确。虽然以维奈克拉为基础的联合治疗后出现uMRD比例较高，但是最佳治疗周期仍不确定。未来CLL治疗的选择需要结合有效率、MRD水平，还要结合克隆演变。但如何将这些治疗手段应用到临床实践将是CLL未来诊疗的最大挑战。参考资料：1.HmatologyAmSocHmatolEducProgram.Dc6;(1):-.2.FrasrG,CramrP,DmirkanF,tal.UpdatdrsultsfromthphasHELIOSstudyofibrutinib,bndamustin,andrituximabinrlapsdchroniclymphocyticlukmia/smalllymphocyticlymphoma.Lukmia.;(4):-..KatrAP,SymourJF,HillmnP,tal.Fixddurationofvntoclaxrituximabinrlapsd/rfractorychroniclymphocyticlukmiaradicatsminimalrsidualdisasandprolongssurvival:post-tratmntfollow-upofthMURANOphasIIIstudy.JClinOncol.;7(4):-.4.CramrP,vonTrsckowJ,BahloJ,tal.Bndamustinfollowdbyobinutuzumabandvntoclaxinchroniclymphocyticlukamia(CLL2-BAG):primaryndpointanalysisofamulticntr,opn-labl,phas2trial.LanctOncol.;19(9):-.本文首发：医学界血液频道 本文作者：血液肿瘤教研室 责任编辑：Amlia 本期提问环节： “iWCLL定义MRD阴性是指？” a.MRD b.MRD10 c.MRD d.MRD 评论区留言，答题正确 即可获得： 帆布袋或笔记本一个！ 连续答对一周， 还有机会获得医学界鼠标一个！ 版权申明 本文原创欢迎转发朋友圈-End-●初诊CLL到底要不要治？今天，来聊聊CLL的治疗指征与治疗方案！ ASH学习笔记 ●CLL到底怎么治？李建勇教授“手把手”教学！速来！ ●直击中国CLL诊疗难点与痛点，大会主席这样说...... ●白血病分型缘何备受瞩目？马军教授深度剖析分型背后的临床价值！ ASH 预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇 |
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