【雨中情】癌症化疗中10个罕见却致命的化

癌症患者在化疗中，化疗药物会引发的常见不良反应，这个大家都了解，同时化疗也会致使的罕见急症，来势不档，我们该如何应对呢？下面我们来学习一下：

1.致命性心律失常紫杉醇类、蒽环类、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、吉西他滨温柔铂可致使心律失常。虽然运用蒽环类药物后常致使良性心律失常，但也有产生恶性心律失常，如室性心动过速、莫氏Ⅱ型及完全房室传导阻滞致使患者猝死的病例报导。

顺铂致使的急性心律失常有室上性、室性心律失常及束支传导阻滞。心脏毒性机制为：顺铂对心肌的直接毒性作用；继发于药物致使的电解质紊乱。因此，在顺铂使用前后，须积极纠正患者低镁和低钾，从而下降心律失常的风险。

环磷酰胺的心脏毒性很罕见，但用大剂量环磷酰胺预处理进行骨髓移植时，从无症状的心电图改变到致命性心律失常都可产生，且起病急，难以预测。这其中的机制可能是由于药物对心肌的直接伤害。

另外，细胞毒性药物引发急性交感神经兴奋，继发恶心、呕吐和水电解质紊乱可能与心律失常的产生有关。当患者化疗时出现晕厥、心悸和胸痛症状时，应考虑到可能与药物有关，须立即行心电图检查以明确有没有心律失常。

一旦出现药物相干心律失常，应立即停用该药，并及时纠正相干的电解质紊乱，行心电监护最少24小时，对潜伏的致命性心律失常者予以抗心律失常药物医治，必要时可安置起搏器。一旦产生症状性心律失常，后续化疗须谨慎选择细胞毒性药物。

2.急性肺炎化疗相干性急性肺炎罕见但是死亡率高，临床表现为急性起病的呼吸困难和全肺弥漫性渗出。博来霉素、甲氨蝶呤和环磷酰胺较易引发。

紫杉醇相干性肺炎很常见，但唯一3例紫杉醇相关性急性双侧肺炎的报导，皆发生于1个周期化疗后的6小时内。患者表现为急性呼吸困难、干咳和缺氧，其机制可能是急性超敏反应。后续医治不推荐继续选择紫杉醇类药物医治。

对化疗后出现急性呼吸困难、干咳、低热的患者，在排除感染后，应斟酌化疗相干性肺炎，明确诊断后停止化疗。胸部X线有助于诊断，有条件者可行高分辨率CT检查。

博来霉素的毒性反应多发生于肺部和皮肤，由于这些器官缺少使其失活的水解酶。大剂量博来霉素可致使博来霉素相干性肺炎，并可进展为肺纤维化。而小剂量引发的急性肺部相干并发症非常罕见（发生率＜1%）。

博来霉素相干性肺炎的表现形式为致命性间质性肺炎或体质特异性药物反应。二者均在用药后立即产生或延迟数小时产生，通常发生于第1、2次使用博来霉素时。

致命性间质性肺炎以干咳、呼吸困难和低热起病，随肺炎的进展症状逐步复杂，出现呼吸急促、静息时呼吸困难和低氧。体格检查示双肺底爆裂音，可进展为干啰音和胸膜摩擦音。

典型的影象学表现为胸片示双肺底渗出，胸部CT示弥漫的间质性渗出影和毛玻璃样改变。肺功能检查有助于评估肺炎的严重性。约1%接受博来霉素医治的淋巴瘤患者可出现体质特异性药物反应，临床表现为意识模糊、发热、寒战、喘鸣或低血压，与过敏反应类似。

间质性肺炎的主要医治方法是立即使用大剂量静脉或口服甲泼尼龙（60-mg/d），由于只有在急性炎症阶段激素医治才有效。，而累及肺部的体质特异性药物反应则需扩容，用血管升压素、抗组胺药物及大剂量类固醇激素医治。

低氧患者可予以低浓度氧医治，高浓度氧会致使氧自由基的构成，加重肺损伤，故不主张高浓度氧医治。后续化疗不建议再使用博来霉素。

如果经上述医治后患者病情继续恶化，出现延续低氧，此时须斟酌急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。多数化疗相干性肺炎患者对激素医治反应良好，但应当心缓慢地减量，以防复发。

3.急性溶血性贫血急性溶血性贫血与多种细胞毒性药物使用有关，如氟达拉滨、顺铂、卡铂及奥沙利铂。患者表现为用药进程中或用药后短时间内出现急性背痛、发热、寒战、贫血（呼吸困难、心衰加重）和溶血（黄疸、尿色加深）的症状。

实验室检查示孤立的血红蛋白（Hb）下落，珠蛋白浓度下落，提示溶血。血涂片表现为破裂红细胞少（＜1%），而球形红细胞显著增多。乳酸脱氢酶、胆红素、肌酐浓度升高。间接抗球蛋白或Coomb's实验阴性，直接抗球蛋白实验阳性，存在特异的抗IgG抗体。

初期医治包括立即停止化疗、大量液体输注、抗感染等，须输血以保持Hb浓度＞8g/L，并周密监测肾功能、血浆生化指标和尿量，以防产生溶血尿毒综合征，若经上述积极处理后，患者病情仍延续恶化，可予以大剂量类固醇激素（静脉用甲泼尼龙mg/d）医治和血浆置换术。严禁再次使用相同化疗药物进行化疗。

4.急性血小板减少优于化疗后骨髓抑制或恶性疾病的骨髓浸润都可致使血小板减少，药物引诱免疫相干的急性血小板减少很容易被忽视。铂类（特别奥沙利铂）、环磷酰胺、伊立替康、放线菌素D和氟达拉滨多致使该急症产生。

患者临床表现为皮肤瘀斑或出血，通常产生在用药后数小时至48小时。全血细胞计数显示血小板迅速减少，而Hb和WBC计数正常。免疫相干的血小板减少可能伴发免疫介导的溶血，所以Hb计数也可能下落，但须排除弥漫性血管内凝血（DIC）等其他诊断。

骨髓穿刺多提示巨核细胞数量和功能正常，但这并不是确诊标准之一，明确诊断可通过流式细胞仪检测药物依赖性抗体。化疗后数小时患者出现血小板减少，伴或不伴急性溶血时都应考虑到可能是化疗药物相关性急性血小板减少，此时应立即停用细胞毒性药物，并进行血常规和凝血功能检查。

通常须输注血小板以保证患者血小板在安全范围内：如有活动性出血，血小板须＞50×/L；如有发热，血小板须＞20×/L；如无出血和发热，血小板须＞10×/L。输后须监测1小时。即便血小板恢复正常后，患者血浆中抗体依然存在，因此不建议再次使用相同化疗药物。

5.中性粒细胞减少性盲肠炎中性粒细胞减少性盲肠炎见于血液系统恶性肿瘤或大剂量化疗的实体瘤患者。紫杉醇类、顺铂、奥沙利铂、伊立替康和蒽环类药物化疗后可引发该急症，其临床特点是肠壁全层炎症，通常累及回盲部，伴骨髓抑制和明显的中性粒细胞减少。

中性粒细胞减少性盲肠炎的病理生理机制还没有完全阐明，通常认为是细胞毒性药物引发急性黏膜损伤，致使处于免疫抑制状态的患者肠壁继发感染，引发脓肿和肠穿孔。

盲肠血供差且可扩大，感染机会增多。患者尸检和手术标本示肠壁扩大水肿，黏膜溃疡坏死，常见细菌灶，但其中无白细胞。中性粒细胞减少性盲肠炎的典型临床表现是右下腹疼痛和发热，与急性阑尾炎类似，可出现腹膜炎和脓肿的体征。

诊断该急症主要通过临床表现，实验室检查可发现中性粒细胞减少，多数患者腹部平片正常，也可表现为肠壁增厚或拇纹征。腹部CT示结肠壁增厚、结肠周围炎症，肠壁囊样积气征和腹水。腹部超声典型表现是肠壁增厚（＞4mm），血运丰富。大便和血液培养有助于诊断。

初始医治其实不推荐外科手术，可禁食输液并予以广谱（覆盖厌氧菌）抗生素，对有全身感染征象的患者予以粒细胞集落刺激因子医治。外科手术的疗效不明确，但当守旧医治无效，病情加重，产生如肠梗阻、穿孔或坏死等并发症时，仍可选择手术医治。

因存在复发和严重并发症风险，不推荐后续化疗再次使用相同药物。

6.中毒性巨结肠中毒性巨结肠的产生机制可能是由于化疗引发肠壁损伤，推测与缺血性损伤有关，具体机制尚不清楚。MACE方案医治急性髓性白血病、ChlVPP方案医治霍奇金淋巴瘤、FEC方案医治乳腺癌时均产生过中毒性巨结肠。

患者临床表现为腹痛、腹胀、发热、心悸或休克等其他败血症表现，腹部平片示结肠明显扩大（通常＞6cm）。诊断时首先须排除感染，尤其是难辨梭菌的感染。

初始医治为对症支持医治，包括补液、纠正电解质紊乱、禁食和使用广谱抗生素，必要时还需镇痛和输血制品。如果肠道扩大进一步加重，须尝试肠道减压以下降肠穿孔风险。

若守旧医治无效，则需手术医治，先行迁就性结肠造口术，直到患者从全血细胞减少的状态中恢复，必要时行全结肠切除术。考虑到该毒副反应严重，不建议后续化疗使用相同药物。

7.脑血管事件恶性肿瘤患者产生脑血管事件的风险大，除与原病发进展相干外，一些化疗药物亦增加卒中风险，最常见药物是顺铂，其次是甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和左旋门冬酰胺酶。脑血管事件分为缺血性卒中（由梗死或栓塞致使）和出血性卒中（由多种机制致使）。

Li等在一项回顾性研究中对63例接受化疗后的肿瘤患者随访了1个月，结果显示，化疗后缺血性卒中的发生率是0.%，75%产生在化疗后10天内，63%产生在第1个疗程化疗后；以顺铂为基础的化疗方案多致使脑血管事件的产生；患者产生卒中后的中位生存期为4周，预后差。

顺铂致使缺血性卒中产生的机制可能是由于其致使肾小管功能障碍，引发低镁血症，致使血管痉挛、缺血，镁浓度下降又继发高肾素血症。在睾丸肿瘤患者中，长时间使用顺铂为基础的化疗方案使患者血清胆固醇水平升高，脑血管事件风险增高，特别当患者存在其他心血管危险因素时。

顺铂也可能下降纤维蛋白溶解酶活性，升高纤维蛋白肽A浓度，使血液处于高凝状态，从而增加了血管病变风险。氟尿嘧啶可引发血管痉挛，顺铂与氟尿嘧啶联合运用可增加脑血管事件风险。大剂量静脉和鞘内使用甲氨蝶呤也与卒中相干，这可能继发于直接的神经元毒性反应，同时半胱氨酸浓度的升高亦对血管内皮有直接作用。

左旋门冬酰胺酶使出血性和缺血性脑血管事件风险均增加，经门冬酰胺酶医治的患者易发生脑出血或血栓形成，影响脑动脉或硬脑膜窦，这与血浆中和凝血及纤维蛋白溶解相干的蛋白质浓度下降有关。

化疗后出现脑血管病症状和体征的患者应入院接受检查。初始检查包括凝血功能筛查，以排除恶性肿瘤相干的DIC；脑部CT或MRI可明确是缺血性还是出血性卒中，并排除肿瘤脑转移。

纠正危险因素（如高血压、高胆固醇血症、电解质紊乱）对下降后续脑血管事件风险很重要。

对左旋门冬酰胺酶致使的血栓栓塞性卒中，在排除出血后，建议行个月的抗凝医治，若患者对抗凝药物没有反应，建议予以抗凝血酶医治。在预防性使用抗凝药的同时可再次使用左旋门冬酰胺酶医治。不推荐再次选择其他已产生毒性的药物化疗。

8.可逆性后白质脑病综合征可逆性后白质脑病综合征（RPLS）是一种临床表现为头痛、意识状态改变、癫痫性发作、视觉异常，影象上表现为典型白质异常的神经功能障碍。

该综合征最初是出现在免疫抑制状态、肾功能不全及高血压患者中，后来发现其与顺铂、吉西他滨、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷的使用有关。

患者典型表现为突然发作的头痛、行动改变或意识状态改变，多有癫痫性发作和视力改变（从轻度异常到双侧皮质盲）。MRI示对称性顶枕部白质水肿，表现为除枕叶距状沟和旁正中区外的高信号。

RPLS的病理生理机制尚不清楚，但高血压患者产生RPLS的机制可能是由于继发性脑血管自动调理机制缺失和容易产生在后循环部的小动脉渗漏，对血压正常的患者，细胞毒性药物亦能直接损伤其血管内皮细胞。

RPLS产生的高危因素包括血容量负荷＞基线体重的10%、平均血压＞基线的25%，肌酐浓度＞0.16mmol/L。多数患者在去除致病因素，如高血压患者血压得到控制后，病变是可逆的，MRI异常可在数月内恢复。

少数情况下，如果此症状未被发现或未经医治，延续存在的神经系统症状会进展为脑梗死、脑出血和死亡。在症状完全减缓后，化疗（包括鞘内注射）还可继续进行。但若症状再次出现，则须周密控制血压并停药，后续医治最好换用其他药物。

8药物相干肝毒性虽然化疗时出现转氨酶升高很常见，但唯一几例药物反应致使急性爆发性肝衰竭和死亡的报导。该急症与吉西他滨、多西他赛和脂质体多柔比星相关。肝衰竭的机制有多种，包括药物致使的胆汁淤积、肝坏死及静脉闭塞性疾病。静脉闭塞性疾病与大剂量化疗方案有关，尤其是骨髓移植时骨髓预处理的方案。10%～20%的患者接受大剂量环磷酰胺、白消安、塞替派、美法仑和长春新碱医治后会出现上述并发症。患者化疗后出现肝功能异常时须注意，应与病毒性肝炎、肿瘤转移灶进展、肝衰竭时药物排泄减少致使的全身毒性反应进行鉴别，行肝脏超声和急性病毒性肝炎的检查。

处理方法是立即停药并予保肝医治，但若肯定存在爆发性肝衰竭，在适合情况下，肝脏移植是唯一可行的选择。不建议再次使用任何可能致使致命性肝损伤的药物，再次选择化疗方案时要格外当心，由于许多药物在肝功能不全时须调剂剂量。

9.急性动脉阻塞化疗后动脉阻塞致使急性肢体缺血可见于以顺铂为基础的化疗方案，使用卡铂联合化疗方案时也可产生。其机制与顺铂致使脑血管事件相同。患者表现为逐步加重的剧痛、麻痹、患肢苍白、发凉、脉搏消失、毛细血管再充盈减弱、出现皮肤花斑，病情严重时会瘫痪。

医治包括静脉用肝素抗凝，必要时手术取栓。血管造影有助于了解血管阻塞的程度，可通过经皮血管内成形术实现血管再通。若无忌讳证，则可行溶栓医治，必要时行开放手术使血管再通。另外，须行心脏超声排除心脏来源的栓子，还须排除凝血功能障碍。

急性肢体缺血通常产生在有动脉硬化和外周血管病史的患者中。不推荐再次使用同类药物化疗，后续使用其他药物化疗（尤其是铂类药物）时须谨慎。

10.急性肠系膜缺血使用顺铂、氟尿嘧啶、环磷酰胺和甲氨蝶呤医治后会出现急性肠系膜动脉阻塞，从而致使肠系膜缺血。该病典型临床表现是急性发作的腹痛，多数患者还伴腹膜炎体征。若怀疑急性肠系膜缺血时，须大量补液、使用广谱抗生素和急诊手术处理。

CT血管成像可用于确诊，但通常是在开腹手术切除梗塞坏死肠管时的确诊。急性肠系膜缺血的死亡率很高，因此不建议再次使用同种药物化疗。

总结

引发这些罕见急症最常见的药物均是我们熟知并常常使用的化疗药物，值得临床医师重视。当出现上述急症时不但需要医生及时诊断和处理，同时须牢记后续化疗应谨慎选择或避免再次使用相同药物。

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